在剛剛結束的一年一度的基因組生物學技術進展大會(AGBT)上，華大智造攜旗下的Complete Genomics（以下為CG）重磅推出了超高通量測序平臺DNBSEQ-T20×2，一時間炸開了略顯乏味的測序圈話題熱議。

　　MGI全線登陸，CG閃耀重返

　　經歷第一波基因測序開發熱潮的人們都還記得CG。CG創新性地推出了DNA NanoBalls (DNB) 測序技術，并以持續推動基因組價格下降而為人知曉。

技術進步推動基因組測序成本持續下降，預期將在今年底實現100美元基因組

　　2013年，華大集團力壓當時蒸蒸日上的Illumina，最終以1.176億美元的價格收購了CG。這無疑也將成為NGS歷史上最偉大的并購之一。因為Illumina非但沒有通過并購淘汰CG這一當時最有力的競爭對手，同時又多了華大這個事后將力主與其全球競爭的強大對手。

　　華大收購CG不久就推出了桌面型臺式測序系統，后經業務調整，CG又轉入并成為華大智造的核心。在成長的6年中，華大智造基于DNB測序技術推出了6款測序平臺，成為了發展最快的測序儀廠商。

　　2019年，意氣風發的華大智造在首次進軍美國市場的時候遭遇了老對手Illumina的專利圍堵，雖然華大智造在絕境中推出了創新性CoolMPS化學，但也沒有逃過專利戰的阻擊。經過近3年、波及20多個國家及地區的專利戰拉鋸，華大智造最終贏得了勝利，并于今年初宣布全線進入美國市場。

　　這也是收購十年后，CG閃亮回歸美國市場。

　　開放式測序系統：測序工廠的基因傳承和創新

　　早在2008年，CG就提出要實現5000美元的人基因組測序，要知道就在這之前一年，DNA結構發現者詹姆斯·沃森的基因組測序完成耗資了100萬美元。要實現萬元以下的基因組測序，多少像是癡人說夢！

　　但此時的CG不想像大多數測序公司那樣銷售機器，而是定位測序工廠提供測序服務（Sequencing-as-a-Service）。本質上，CG設想能夠在一張載片上分析超過十億個放大的 DNB信號點，將如此多的信息放在一個陣列上可以減少載片的數量和進行測序所需的昂貴試劑的量，加快數字成像的速度，最終通過規模效應帶來單位成本下降。這樣一來就不需要考慮測序產品化的形態，不需要完全延續傳統的集成式測序高度整合生化、流體、光學等部件的設計，而是追求去中心化思路，為考慮實施開放式測序提供了契機。

DNBSEQ測序原理示意

　　沿著這條思路往前發展，CG在2015年推出了Revolocity系統，實現了測序生化與成像等模塊的分離，通過一個機械臂在不同模塊之間來回騰挪搬運，實現無人值守的不停歇高通量測序。但當時的華大取消了Revolocity的商業化，轉向了臺式集成式測序儀的開發及商業化。

　　Revolocity開放性、靈活性的基因卻并沒有因此泯滅，在華大智造的新架構下，2018年，DNBSEQ-T7平臺震撼發布，日產數據高達6Tb（后經過不斷的性能優化，終于實現了7T/天的既定目標），刷新了當時的紀錄。T7平臺雖然是臺式封閉的設計，卻把那只揮舞的不知疲倦的機械臂的核心安置在了機箱內里，首創了4聯芯片平臺，而4張芯片如同4臺測序儀一樣，能夠同時開展不同讀長的測序，芯片隨時上機，運行中的芯片也互不影響。T7現已成為華大智造的主力機型。

DNBSEQ-T7儀器內部的機械手及四聯芯片設置

　　2020年，華大智造更進一步，推出了DNBSEQ-T10×4平臺，這一次真實再現了Revolocity的情景，將原本集成式的測序系統拆解平鋪為多個核心組件，在空間上將生化流體與成像分離，并使用大型開放式載片而非固定密封且加蓋式流動槽來承載 DNB陣列，平臺中央的機械臂在幾個流體浸沒站和熒光成像儀之間移動載片，從而實現測序反應的順次進行。這形象地向人們展示了測序工廠是如何運作的，而測序本身也被賦予了生命。T10載片比 T7 的流動槽在規格上大四倍，DNB 在T10載片上的密度是 T7 陣列上的兩倍。T10系統可同時運行8張這樣的載片，在PE150測序模式下運行6天可產出近120Tb數據量，日產數據量高達18Tb，生產效率是T7的3倍。

　　這樣開放式測序系統的設計使人眼前一亮，但對于華大智造來說，這已經不是測序工程化的新思路，它更像是對CG一以貫之的高效測序工廠理念的傳承和致敬，但卻為持續提升測序通量、降低測序成本、以至實現100美元基因組提供了產品設計的框架。

　　超級測序工廠T20重磅問世

　　與T10定制化的形態不同，此次華大智造/CG推出的T20實現了標準化的測序設置。

　　2020年推出的T10×4 RS(RS為Research的縮寫) 由4臺光學系統和1臺生化反應系統組成，作為“大人群基因組學一站式解決方案”的核心測序模塊，通過搭配樣本前處理、文庫制備、基因數據管理等其他模塊，實現樣本到報告的全程自動化，這一全流程可根據客戶需求定制數據通量。

　　相比之下，T20x2占用空間比T10x4小不少，配備了 2 個成像器和一個可處理 6 個載片的旋轉機械臂，固定搭載PE100（每次運行產生42Tb）和PE150（每次運行產生72Tb）兩種測序模式。一套T20每年可以產生多達 5萬個 WGS，真正兌現了100美元基因組的承諾（30倍覆蓋度的人類基因組測序，包含了儀器折舊）。

T20沿用了華大智造創新的浸沒生化技術

　　開放式測序的體系設計背后的重要支撐是華大智造創新的浸沒式生化技術，將合成測序所經歷的“聚合”、“沖洗”和“熒光基團切除”等步驟所需的試劑分別放置在多個反應槽中，每個反應槽都擁有獨立精準的溫度控制確保反應的高效進行。使用反應槽的好處在于可以最大化浸沒整個測序載片來完成生化反應，T20使用了從整個硅晶圓上切下的大型載片，同時在同一試劑槽中也可以實現多張載片的同時浸沒反應和多次反應使用。而無表面蓋板測序載片上的浸入式流體技術可在這些大型載片的整個表面上實現非常均勻的反應，不受泊松分布的限制，既最大化信號點的覆蓋又減少了試劑的浪費，確保了最大通量和最低成本。

　　6張載片的同時運轉使得單次運行通量遠高于現有的“高通量”測序儀，而這一超高通量也對光學成像、圖像識別及數據傳輸提出了超高的要求。提高光學的利用率是解決高速高通量檢測的必然出路。T20使用了浸沒式水物鏡，以提高鏡頭的數值孔徑，進而提高信號點分辨率；另外從發布的介紹視頻也可以看出，T20使用的鏡頭采用了增大的視場，這可以增加圖像捕獲面積，配合快速的TDI掃描提供了高速高通量信號捕捉。

T20采用了大視野的浸沒式水物鏡

　　這樣一來，挑戰似乎就留給了如何快速地進行圖像處理和數據分析。T20使用了專有的兩色測序技術，與四色測序相比，既減少了光學器件的使用，同時也一定程度上降低了數據處理的復雜度。但不管怎么說，圖像處理背后的算法優化都會是一個繁重的任務，包括數據壓縮等創新一定也是少不了的。

　　不管是T10還是T20，在實現超高通量這條路上，華大智造提供了開放式測序的路徑選擇。最大化晶圓載片的信號密度，多組載片并行測序，再結合浸沒式生化所能提供的試劑成本降低，T10/T20的開發思路再次驗證了測序規模提升帶來單位成本下降的邏輯。但通量還能不能繼續提升、成本還能不能繼續下降、測序速度還能不能更快，如果從“集成式還是開放式”的角度來對比的話，似乎開放式測序仍留有想象空間。

　　大規模組學項目告別“束手束腳

　　T20創造了基因測序儀單次運行最大通量的新紀錄，堪稱一座具備超強生產規模的“超級測序工廠”。消息發布的第一時間，相信很多讀者的第一反應也是“需要這么大通量嗎”“這能賣得出去嗎”。

　　對比市面上這幾套高通量測序平臺，可以發現T20不管是在最大日產數據量還是每次運行的數據產出上都要比Illumina今年發貨的NovaSeq X系列高出幾倍。華大智造在T20的產品宣傳冊中稱T20是為滿足最具挑戰性的測序需求而生，旨在為世界各地的大規模基因組項目提供助力，為多組學在人類健康與疾病中的研究和應用提供工具。實際上，T20定位就是大人群和大組學項目，服務基因組的規模化生產。

主流高通量測序平臺的參數對比

　　建設者在之前的文章中也分析了，不管是全球各地正在興起的十萬、百萬級人群測序計劃，還是對于動植物生態保護研究的基因組組裝測序項目，都逐漸被各測序廠商所重視，畢竟還有相當大的待測序空間。另一方面，隨著單細胞滲透科研視野，隨著轉錄組、蛋白組等其他組學技術的開發和采用，多組學測序需求正在快速生長。由于海量數據及規模化生產的特性，這些人群隊列、多組學項目對于測序工具的要求也逐漸個性化、差異化。

　　華大智造在最近的一次演講中也提到其服務戰略的三大方向，瞄準“人群基因組計劃”、“單細胞”、“時空組學”這三個大需求去做賦能建設。而T20的誕生無疑為“三箭齊發”提供了完美的彈射器。

　　最終，大型生產級客戶只需要一套T20就能解決大規模組學項目的需求，而不需要購買多套常規高通量測序設備，不需要并列3套或者6套的迷你測序儀方陣，所有重任可一肩挑。

　　生命科學“工業4.0”的時代來

　　當然，華大智造產品組合中不只有T20，在不同的測序場景中，智造提供了覆蓋“低-中-高-超高”通量的測序平臺。然而與Illumina戰略進入下游基因檢測應用不同，華大智造越來越明確提供工具的角色定位。

　　定位在核心工具的提供上，賦能和合作生態也是華大智造提得比較多的主題。這不只是從測序工作流程上去講，也包括推動測序應用行業開發，甚至是帶動整個測序核心元部件供應鏈發展的維度。

　　事實上，華大智造在測序流程上，可提供端到端“樣本到數據”的高通量自動化解決方案，在核心測序之外，華大智造可以提供自己的樣本前處理、文庫制備及數據分析平臺，甚至包含生物樣本庫的平臺。但從公開的消息可以看到，華大智造也還在積極構建或擁抱上游文庫制備和下游生信分析的合作，不管是與國內的開發商合作服務國內市場，還是CG在美國選擇其他不同的海外合作伙伴，都希望客戶正在使用的工作流程最終都能順利轉移并在DNBSEQ測序平臺上實施開展。這樣的系統兼容性對于推動客戶采用自己的測序平臺很關鍵，但同樣重要的是，這促進了上游樣本/文庫制備和下游生信方案的持續創新開發，推動了測序上下游工作流程的同步發展，榮辱與共。

　　DNBSEQ測序技術經過了多年開發及市場的實際測試，基于DNBSEQ測序平臺所發表的經過同行評議的文章數量已經接近4000篇。這無疑為考慮選擇DNBSEQ測序平臺進行基因測序的應用開發提供了最大的背書。公司剛剛宣布了華大智造國產測序聯盟的首批成員，涉及了腫瘤、分子育種、科研服務、單細胞等不同的測序應用開發商。國內企業選擇國產測序平臺其實是在情理之中，隨著國內供應鏈、生產、本地支持等發展程度的提升，客戶可以預期更加穩定的國產供貨和交付。此外，華大智造在推動測序成本不斷下降這方面的努力自然也構成了合作的一大理由。

　　華大智造IPO時提交的文件提示，公司已經實現了大部分測序儀核心零部件的國產化取代和供應，并在持續提升這一國產化率。從寡頭壟斷到如今的百花齊放，行業蓬勃發展的背后是伴隨行業成長起來的國產化基礎建設。華大智造成長為國產龍頭也帶動了一批國產供應鏈的共同成長，包括硅晶圓、測序芯片設計制造、光學器件、微流體、精密儀器控制等配套供應鏈的成熟和支持無疑會推動國內測序行業的更進一步發展。

　　隨著第二波測序應用開發浪潮的興起，在2023年當下這個時間點，測序市場誠然擁有了Illumina之外的選項。這對于下游應用開發及終端用戶來說都是一大幸事，不光是多了很多選擇，同時在上游良性商業競爭推動的技術革新下可以享受測序成本下降帶來的便利。隨著T20的100美元基因組如期而至，測序應用的更多想象空間將被打開。

　　華大智造經歷了這么多年的積累沉淀愈顯成熟，加上其愈加豐富的產品組合，其愈加開放的合作生態，其擁抱更大市場的決心，其推動行業發展的組局者心態，無不讓人要再次去仔細審視這家公司。

　　生命科學“工業4.0”的時代來了。