目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了三個(gè)CDK 4/6抑制劑藥物(Verzenio、Kisqali、Ibrance)以及支持其批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)，包括Verzenio(Abemaciclib)、Kisqali(Ribociclib，瑞博西尼)、Ibrance (Palbociclib，帕博西尼)。以下就為大家詳細(xì)介紹這三種藥物。

　　乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的惡性腫瘤，它是當(dāng)前最常見的癌癥之一。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院旗下的國(guó)家癌癥研究所估計(jì)2017年將有大約252,710名婦女被診斷患有乳腺癌，其中將有40,610名患者死于該疾病。另外，全球乳腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，我國(guó)雖不是乳腺癌的高發(fā)國(guó)家，但近年乳腺癌發(fā)病率正以每年3%～4%的增長(zhǎng)率急劇上升[1]。CDK4/6(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6)是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長(zhǎng)期(G1期)向DNA復(fù)制期(S1期)轉(zhuǎn)變，CDK4/6 抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1 期，從而起到抑制腫瘤增殖的作用。

　　9月28日，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了禮來公司的Verzenio(abemaciclib)，主要用于治療接受內(nèi)分泌療法后疾病進(jìn)展的激素受體(HR)陽性以及人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。在所有的乳腺癌患者中，大約有72%是HR陽性以及HER2陰性的患者。Verzenio的獲批表明乳腺癌藥物CDK抑制劑領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)將更加激烈。這是迄今為止FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)CDK4/6抑制劑藥物，其他兩個(gè)藥物分別是輝瑞的Ibrance(palbociclib)以及諾華的Kisqali(Ribociclib)。這篇文章中，我們將簡(jiǎn)單總結(jié)下目前三個(gè)批準(zhǔn)的CDK 4/6抑制劑藥物(Verzenio、Kisqali、Ibrance)以及支持其批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)。

　　1、Verzenio(Abemaciclib)

　　按照批準(zhǔn)時(shí)間由近及遠(yuǎn)，我們先看Verzenio。Verzenio是一款選擇性的CDK4和CDK6抑制劑，對(duì)應(yīng)抑制蛋白活性的IC50值分別為 2 nM 和 10 nM，具體分子結(jié)構(gòu)如下圖1所示：

　　FDA于2015年授予了Verzenio “突破性療法”資格，然后在2017年5月5日收到禮來的新藥申請(qǐng)(New Drug Application)，緊接著在2017年7月10日，授予Verzenio優(yōu)先評(píng)審資格。這次獲批Verzenio療法有兩種。一種是與氟維司群(fulvestrant)聯(lián)用治療接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)惡化的HR陽性、HER2陰性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者;另外一種是作為單一療法治療接受內(nèi)分泌治療后惡化以及化療前的HR陽性、HER2陰性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌成年患者。與其他同類型的藥物相比，Verzenio可以作為單一療法是它的特色之一。

　　Verzenio獲批的安全性和有效性數(shù)據(jù)主要是基于MONARCH1以及MONARCH2的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

　　MONARCH1是一項(xiàng)入組132 名 HR 陽性、HER2 陰性乳腺癌患者的二期臨床研究，旨在評(píng)估Verzenio的安全性和有效性。該研究結(jié)果顯示，接受Verzenio的治療后，客觀緩解率(ORR)為19.7%，并且腫瘤完全緩解或部分緩解(緩解持續(xù)時(shí)間，DoR)的中位數(shù)是 8.6 個(gè)月。

　　MONARCH 2是一項(xiàng)入組669名患者并在全球142家研究中心開展實(shí)施的雙盲三期臨床研究，旨在評(píng)估 Verzenio聯(lián)合氟維司群治療晚期(局部復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性)乳腺癌患者的有效性和安全性。MONARCH2的試驗(yàn)結(jié)果顯示，Verzenio聯(lián)用氟維司群治療HR陽性、HER2陰性乳腺癌患的中位無進(jìn)展生存期為16.4個(gè)月，而安慰劑聯(lián)用氟維司群治療患者的中位無進(jìn)展生存期為僅為9.5個(gè)月。[2]

　　Verzenio可能引起的常見的副作用包括腹瀉、嗜中性白細(xì)胞減少、惡心、腹痛、感染、疲勞、紅細(xì)胞水平降低(貧血)、食欲減退、嘔吐、頭痛，嚴(yán)重副作用包括腹瀉、嗜中性白細(xì)胞減少、肝血檢查升高和凝血(深靜脈血栓/肺栓塞)。另外，Verzenio可能會(huì)對(duì)發(fā)育中的胎兒造成傷害，不適合孕婦使用。

　　2、Kisqali(Ribociclib，瑞博西尼)

　　Kisqali是FDA批準(zhǔn)的第二款的口服CDK4/6抑制劑，對(duì)CDK4和CDK6的抑制活性的IC50 值分別為 10 nM 和 39 nM。具體分子結(jié)構(gòu)如下圖2所示：

　　2017年3月13日，諾華研發(fā)的靶向抗癌藥Kisqali獲FDA批準(zhǔn)，Kisqali和芳香酶抑制劑聯(lián)用可作為一線用藥治療HR陽性以及HER2陰性的絕經(jīng)后晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。Kisqali在獲批之前已獲得突破性療法和優(yōu)先審評(píng)認(rèn)證。Kisqali的獲批主要是基于臨床試驗(yàn)MONALEESA-2的良好試驗(yàn)結(jié)果。

　　MONALEESA-2是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照的三期國(guó)際臨床研究，在668例HR陽性、HER2陰性的晚期絕經(jīng)后乳腺癌患者中，觀察Kisqali聯(lián)用來曲唑(letrozole)對(duì)比安慰劑聯(lián)合來曲唑的有效性與安全性。這些患者按1:1被隨機(jī)分為安慰劑組(每天2.5 mg來曲唑+安慰劑)和治療組(每天2.5 mg來曲唑+每日600 mg Kisqali)。主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存(PFS)，次要研究終點(diǎn)包括總生存率(OS)、客觀緩解率(ORR)、臨床受益率(CBR)。中期分析結(jié)果顯示，Kisqali組的中位PFS未確定(一半以上的服用Kisqali +來曲唑的患者在中期分析時(shí)仍然存活和無進(jìn)展)，而安慰劑組中該數(shù)據(jù)為14.7個(gè)月，Kisqali+來曲唑可將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低44%。Kisqali組的疾病客觀緩解率(ORR)為52.7%而安慰劑組的客觀緩解率為37.1%[3]。 在隨后的11個(gè)月隨訪和進(jìn)展分析中，觀察到Kisqali組的中位PFS為25.3個(gè)月，而安慰劑組中僅為16個(gè)月。

　　患者出現(xiàn)的最常見的副作用包括中性粒細(xì)胞減少、惡心、疲勞、腹瀉、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、嘔吐、便秘、頭痛和背痛。

　　3、Ibrance (Palbociclib，帕博西尼)

　　Ibrance 是FDA批準(zhǔn)的第一款CDK4/6抑制劑，其對(duì)CDK4和CDK6 的抑制活性的 IC50 值分別為 11 nM和16 nM，分子結(jié)構(gòu)如下圖3所示：

　　雖然輝瑞開發(fā)Ibrance 的過程歷經(jīng)坎坷，但最終在2015年2月3日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Ibrance的上市申請(qǐng)，與來曲唑聯(lián)用治療雌激素受體(ER)陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性的絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌。同樣在獲批之前，Ibrance已獲得突破療法認(rèn)證和優(yōu)先審評(píng)資格[4]。Ibrance的成功上市對(duì)CDK類抑制劑的研發(fā)具有里程碑意義。Ibrance的獲批主要基于二期臨床試驗(yàn) PALOMA-1的試驗(yàn)結(jié)果。

　　PALOMA-1主要用來評(píng)估兩種療法(Ibrance聯(lián)用來曲唑以及單獨(dú)使用來曲唑)治療ER陽性、HER2陰性的局部晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期。試驗(yàn)總共入組了165名患者，結(jié)果顯示Ibrance聯(lián)用來曲唑的組合療法的無進(jìn)展生存期是20.2個(gè)月，而單獨(dú)使用來曲唑的無進(jìn)展生存期僅為10.2個(gè)月。試驗(yàn)中常見的副作用包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、疲勞、貧血、上呼吸道感染、惡心、口腔炎、脫發(fā)、腹瀉、血小板減少、食欲降低、嘔吐、虛弱、周圍神經(jīng)病變和鼻出血等癥狀。Ibrance的推薦劑量是每日一次 125mg，連續(xù)口用21天，然后7天間斷，28 天為一個(gè)周期。Ibrance應(yīng)與食物一起服用，并同時(shí)每天一次使用來曲唑2.5mg。[5]當(dāng)然作為后續(xù)研究，輝瑞也開展了驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)PALOMA-2以及Ibrance聯(lián)用氟維司群的三期臨床研究PALOMA-3。PALOMA-3 是一項(xiàng)隨機(jī)(2:1)多中心雙盲安慰劑對(duì)照的計(jì)劃入組521名HR陽性， HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者的臨床研究，試驗(yàn)組為Ibrance+氟維司群，對(duì)照組為安慰劑+氟維司群，并對(duì)無進(jìn)展生存期進(jìn)行評(píng)估。試驗(yàn)結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的無進(jìn)展生存期為9.5個(gè)月，而安慰劑+氟維司群組的無進(jìn)展生存期僅有4.6個(gè)月。

　　基于三期PALOMA-3臨床研究的數(shù)據(jù)，2016年2月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)擴(kuò)大了Ibrance適應(yīng)癥，可以聯(lián)用氟維司群治療HR陽性，HER2陰性的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者。

　　文章最后，總結(jié)下，我們可以看出這三種小分子藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性上具有一定的類似性，臨床試驗(yàn)的研究方法也很類似。FDA 也都采用了加速審批的策略鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物研發(fā)。中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，更是為我國(guó)創(chuàng)新藥物研發(fā)創(chuàng)造了良好的政策環(huán)境。希望未來我們能有越來越多自己的first-in-class藥物。