據(jù)悉，中國(guó)清華大學(xué)、美國(guó)西北大學(xué)、德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校和邁阿密大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)調(diào)控一種影響轉(zhuǎn)錄的蛋白的機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致人們開發(fā)出控制基因異常表達(dá)的藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2017年8月31日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標(biāo)題為“PAF1 regulation of promoter-proximal pause release via enhancer activation”。論文通信作者為西北大學(xué)費(fèi)恩柏格醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子遺傳學(xué)主任Ali Shilatifard教授。論文第一作者是Shilatifard實(shí)驗(yàn)室的博士生Fei Chen。

　　當(dāng)包括RNA聚合酶II (RNA Polymerase II, Pol II)在內(nèi)的因子在位于基因上游的被稱作啟動(dòng)子的DNA序列上組裝時(shí)，基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程就開始了。Pol II對(duì)蛋白編碼基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。

　　在2015年發(fā)表在Cell期刊上的一項(xiàng)研究中，Shilatifard、Chen和Shilatifard實(shí)驗(yàn)室的其他成員證實(shí)了蛋白PAF1(Pol-II-associated factor 1)如何導(dǎo)致Pol-II在某些啟動(dòng)子上暫停，從而抑制轉(zhuǎn)錄起始(Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07.042)。

　　Shilatifard說(shuō)，“讓啟動(dòng)子暫停，隨后讓它們?cè)诎l(fā)育期間的合適時(shí)間釋放，對(duì)合適地調(diào)控多種基因在發(fā)育不同階段表達(dá)是非常重要的?！?/p>

　　盡管那項(xiàng)研究已確定移除PAF1會(huì)讓Pol II從它的暫停狀態(tài)中釋放出來(lái)，但是它并未揭示出PAF1的特異性作用機(jī)制。直到Chen開始探究轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子的作用時(shí)，他和他的合作者們才鑒定出其中存在的關(guān)聯(lián)性。

　　根據(jù)之前的研究，這些增強(qiáng)子的作用是增強(qiáng)某種基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄(往往以一種組織特異性的方式)的幾率。

　　Shilatifard說(shuō)，“這些增強(qiáng)子的功能是確保某種基因在眼細(xì)胞中而不是在皮膚細(xì)胞中表達(dá)?！?/p>

　　在這項(xiàng)新的研究中，Chen發(fā)現(xiàn)移除PAF1會(huì)調(diào)節(jié)增強(qiáng)子區(qū)域激活，從而導(dǎo)致暫停和釋放。

　　Chen說(shuō)，“存在很多針對(duì)增強(qiáng)子調(diào)節(jié)的研究，也存在很多針對(duì)暫停調(diào)節(jié)的研究，但是我們是首次證實(shí)這兩個(gè)步驟存在關(guān)聯(lián)?！?/p>

　　根據(jù)Shilatifard的說(shuō)法，這些增強(qiáng)子可能是阻止和治療癌癥的關(guān)鍵。

　　他說(shuō)，“我們知道增強(qiáng)子在大量癌癥中發(fā)生突變。我們認(rèn)為下一步將是為了開發(fā)眾多藥物，這種關(guān)聯(lián)可能被用來(lái)研究轉(zhuǎn)錄過(guò)程?！?/p>

　　根據(jù)Shilatifard的說(shuō)法，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄暫停和釋放的藥物可能代表著未來(lái)的一種有前景的開發(fā)途徑，但是仍然有很多的工作要做。

　　Shilatifard說(shuō)，“鑒于我們發(fā)現(xiàn)PAF1在增強(qiáng)子激活和Pol II暫停/釋放中的功能，我們能夠通過(guò)篩選鑒定出這種過(guò)程的抑制劑、激活劑和增強(qiáng)劑，隨后繼續(xù)研究這種過(guò)程當(dāng)遭受異常調(diào)節(jié)時(shí)導(dǎo)致的疾病。”

　　他補(bǔ)充道，“我們知道暫停對(duì)發(fā)育是至關(guān)重要的，而且暫停遭受異常調(diào)節(jié)能夠?qū)е录膊　Ｈ缃?，我們將繼續(xù)針對(duì)它開展研究?！?/p>

　　參考資料：

　　Fei Xavier Chen, Peng Xie, Clayton K. Collings et al. PAF1 regulation of promoter-proximal pause release via enhancer activation. Science, Published online:31 Aug 2017, doi:10.1126/science.aan3269